Preuve associé à des effets indésirables de la thérapie d'oxygène restent minimes. La plupart des problèmes associés à la thérapie à l'oxygène impliquent l'équipement et ne sont pas dus à la thérapie. Cependant, quelques études suggèrent un effet indésirable dans des situations spécifiques.
Une étude menée en 1976 et à nouveau en 2005 a suggéré que le traitement des patients de crise cardiaque à haut débit avec l'oxygène réduit le flux sanguin dans l'artère coronaire, entraînant des dommages au coeur. Ainsi, l'utilisation de routine de l'administration d'oxygène à une victime d'attaque cardiaque reste controversée. Selon le professeur Beasley, du Medical Research Institute de la Nouvelle-Zélande (tel que cité par Kirby, 2007), l'oxygénothérapie doit être limité aux patients ayant un niveau d'oxygène réduite.
Une autre préoccupation possible implique des pratiques de manipulation de l'équipement défectueux, entraînant la contamination de l'alimentation en oxygène. Selon un rapport publié par le bureau du comté de Dallas médecin légiste, un fournisseur d'équipement d'oxygène pour les hôpitaux n'a pas réussi à maintenir des normes de sécurité, ce qui pourrait causer 11 décès dus à l'inhalation des patients un solvant de nettoyage toxiques ainsi que l'oxygène.
Outre l'empoisonnement, les individus peuvent ingérer oxygène contaminé par des particules en suspension et d'autres substances nocives. Ces situations se produisent en raison de filtres sales ainsi que des tubes de respiration usés. En outre, certains fournisseurs ajoutent des huiles à la saveur de l'oxygène, qui peut conduire à une infection pulmonaire grave.